Bevacizumab plus encoRAfenib-cetuximab in BRAF-V600E mutated metastatic colorectal cancer, a phase II study with a safety lead-in cohort.
Patología: Colorrectal
Fase: Fase II
Fármacos del estudio: Bevacizumab, Encorafenib, Cetuximab
Población
Pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E cuya enfermedad ha progresado después de 1 o 2 regímenes previos en el contexto metastásico.
Criterios de Inclusión
Formulario de consentimiento informado fechado y firmado.
Edad =18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
CRC metastásico confirmado histológica o citológicamente.
Presencia de BRAF-V600E en tejido tumoral previamente determinado siguiendo el protocolo de cada centro, en cualquier momento antes de la inclusión en el estudio.
La estabilidad de microsatélites deberá ser confirmada conforme al protocolo de cada centro, en cualquier momento antes de la inclusión en el estudio.
Reunir las condiciones para recibir cetuximab según la ficha técnica aprobada por el centro con respecto al estado mutacional de los genes RAS, en cualquier momento antes de la inclusión en el estudio.
Progresión de enfermedad tras 1 o 2 regímenes en un contexto de metástasis.
Evidencia de enfermedad medible o evaluable no medible según RECIST, v1.1.
ECOG PS de 0 o 1.
Función adecuada de la médula ósea conforme a los siguientes criterios en el momento de la selección:
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) =1,5 x 10^9 /L.
Plaquetas =100 x 10^9 /L.
Hemoglobina =9,0 g/dL (con o sin transfusiones sanguíneas).
Función hepática y renal adecuada conforme a los siguientes criterios en el momento de la selección:
Bilirrubina sérica total ≤1,5 x el límite superior de normalidad (LSN) y <2 mg/dL. Nota: Se permitirá una bilirrubina total >1,5 x LSN si la bilirrubina directa (conjugada) ≤1,5 x LSN e indirecta (no conjugada) es ≤4,25 x LSN.
Nota: Se podrá incluir a participantes con hiperbilirrrubinemia por causas no hepáticas (eg. hemólisis, hematoma) tras discutir el caso y consensuarlo con el monitor.
Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5 x ULN, o ≤5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas.
Función renal adecuada, definida como una depuración estimada de creatinina ≥50 mL/min según la fórmula de Cockcroft Gault o mediante la obtención de orina de 24 horas para medir la depuración de creatinina, o según el método estándar establecido en el centro.
Proteína < 2+ en el análisis de orina con tira reactiva o ≤ 1,0 g en una recogida de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ proteínas en el análisis de orina con tira reactiva al inicio del estudio deben someterse a una recogida de orina de 24 horas para detectar proteínas.
Nivel adecuado de electrolitos, definido como niveles séricos de potasio y magnesio dentro del rango de normalidad.
Nota: Se permitirá incluir a pacientes con tratamiento de reemplazo para lograr niveles adecuados de electrolitos.
Función cardíaca adecuada conforme a los siguientes criterios en el momento de la selección:
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%, determinado mediante un escáner MUGA o un ecocardiograma;
Intervalo QT por triplicado medio corregido para frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) con un valor ≤480 msec.
Capacidad para ingerir medicación oral.
Uso de un método anticonceptivo altamente eficaz tanto para los pacientes como para las pacientes, en caso de existir riesgo de concepción durante y al menos hasta 6 meses tras la última dosis.
Criterios de Exclusión
El tratamiento actual con otro fármaco experimental o participación en otro estudio de investigación en el momento de la selección o en los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio.
Pacientes sin capacidad para cumplir el protocolo del estudio por razones psicológicas, sociales (falta de apoyo social o exclusión social) o geográficas.
Embarazo, periodo de lactancia o planear tener un hijo durante el estudio.
Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente en los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1).
Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
Pacientes con antecedentes de hemorragia pulmonar/hemoptisis (>2.5 ml) en los 6 meses antes del ciclo1, día 1.
Antecedentes conocidos de pancreatitis crónica.
Los tumores con inestabilidad de microsatélites o con MMR (mismatch repair deficiency).
Antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤ 12 meses previos a la inclusión en el estudio.
Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo alguna de las siguientes:
Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable, cirugía de revascularización coronaria [CABG], angioplastia coronaria o implantación de stent) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento en estudio.
Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteraciones de la conducción ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento en estudio, excepto la fibrilación auricular y la taquicardia supraventricular paroxística.
Hipertensión mal controlada definida como una presión sistólica ≥ 150 mmHg o una presión diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de la terapia en curso.
Deterioro de la función hepática, definida como clase B o C de Child-Pugh.
Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de
la hepatitis B (VHB) o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes positivos para anticuerpos del VHC sólo son elegibles si reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes con exposición pasada al VHB también son elegibles para el estudio siempre que sean negativos para el ADN del VHB.
Presencia de compresión de la médula espinal o metástasis en el sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como metástasis no tratadas y sintomáticas o que requieran tratamiento con corticoides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Se podrá incluir a sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas. Se podrá incluir a sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no sean sintomáticas y que no requieran tratamiento con corticoides o anticonvulsivos, siempre que se hayan recuperado del efecto de toxicidad aguda de la radioterapia. Deberán haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia cerebral completa y el momento de la selección.
Sujetos con carcinomatosis leptomeníngea.
Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de encorafenib (ej. enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
Presencia de otra enfermedad maligna actual o previa en los 5 años previos a la entrada en el estudio sin la aprobación del promotor, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas curado, neoplasma intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente.
Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares = 6 meses anteriores al inicio del tratamiento en estudio, incluyendo los ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
Presencia de cualquier otra enfermedad o medicación que puede interferir con el tratamiento del estudio.
Reacciones de hipersensibilidad grave conocida a los anticuerpos monoclonales o los inhibidores de BRAF.
Reacciones de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los principios activos de encorafenib, cetuximab o bevacizumab-bvzr o sus excipientes.
