Upfront trastuzumab-deruxtecan plus a fluoropyrimidine and bevacizumab for patients with HER-2 positive metastatic colorectal cancer.
Patología: Colorrectal
Fase: Fase II
Fármacos del estudio: Trastuzumab deruxtecan, Bevacizumab, Capecitabina
Población
Pacientes con cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado irresecable con HER2 positivo, candidatos para quimioterapia en primera línea de tratamiento.
Criterios de Inclusión
Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (como la Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE]) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.
Cumplimiento de todos los procedimientos y tratamientos del estudio. Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados para este ensayo deben tratarse y seguirse en el centro participante.
Edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado.
Estado funcional del ECOG ≤1.
Esperanza de vida de 3 meses.
Adenocarcinoma de colon o recto documentado histológicamente, que inicialmente es metastásico o localmente avanzado e irresecable.
Los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar los bloques de tejido tumoral fijados con formol e incluidos en parafina más recientes disponibles (o al menos 25 laminillas recién obtenidas) para análisis traslacionales. Si no se dispone de tejido de archivo para la prueba de HER2 o para fines exploratorios, se requiere una biopsia obtenida de una lesión tumoral accesible antes del día 1 del ciclo 1. La biopsia debe contener suficiente tejido para su análisis; son aceptables los siguientes tipos de biopsia: resección, escisión, punción (solo lesiones cutáneas) y biopsias con aguja gruesa.
Presencia de sobreexpresión/amplificación de HER2 determinada localmente definida como IHC 3+ o 2+/amplificación en HIS en tejido tumoral de archivo/recién obtenido, según las guías clínicas para cáncer gástrico/gastroesofágico de la American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
Un estado conocido de RAS y pMMR/MSS según las pruebas locales de referencia.
Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.
Función hematológica, hepática, renal, cardíaca y de coagulación adecuadas, según se define a continuación, obtenidas 7 días antes de la inclusión (día 1 del ciclo 1):
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1500/mm3. (No se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos durante la semana anterior al C1D1).
Recuento de plaquetas 100000/mm3. (No se permite la transfusión de plaquetas durante la semana anterior al C1D1).
Hemoglobina 9,0 g/dl.
Bilirrubina total 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o 3 x LSN en caso de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio del estudio.
Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) 3 x LSN (≤5 x LSN si hay metástasis hepáticas).
Albúmina sérica ≥2,5 g/dl.
Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real).
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) 50 % en los 28 días anteriores a la inclusión.
Razón internacional normalizada o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada 1,5 x LSN.
Un periodo de reposo farmacológico adecuado del tratamiento previo antes de la selección, definido como:
≥4 semanas desde una cirugía mayor.
≥4 semanas desde un tratamiento de radioterapia, incluida la radioterapia estereotáctica paliativa en el tórax.
≥3 semanas desde un tratamiento antineoplásico con quimioterapia (inmunoterapia [tratamiento no basado en anticuerpos]), tratamiento con retinoides, terapia hormonal.
≥4 semanas desde un tratamiento antineoplásico basado en anticuerpos.
≥2 semanas o 5 semividas (el periodo que sea más largo) desde un tratamiento basado en agentes dirigidos y moléculas pequeñas.
≥6 semanas desde un tratamiento con nitrosureas o mitomicina C.
≥1 semana desde un tratamiento con ITC aprobados para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (se debe realizar una TC inicial después de suspender el ITC).
>2 semanas desde el tratamiento con cloroquina/hidroxicloroquina.
≥2 semanas desde la terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART), derivación peritoneal o drenaje de ascitis, derrame pleural o pericárdico.
Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada. Para las mujeres en edad fértil, debe disponerse de un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (la prueba debe tener una sensibilidad de al menos el 25 mUI/ml) en la visita de selección y en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en orina antes de cada administración del producto en investigación. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son quirúrgicamente estériles (es decir, no se sometieron a salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía completa) o son posmenopáusicas. Se considerará que una mujer es posmenopáusica si ha sido amenorreica durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
Las pacientes mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben utilizar al menos un método anticonceptivo de alta eficacia, que se presentan en la Tabla 1. Deben aceptar utilizar estas precauciones desde el momento de la selección y continuar haciéndolo durante 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. No todos los métodos anticonceptivos se consideran de alta eficacia. Las pacientes deben abstenerse de amamantar durante el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. La abstinencia completa de relaciones sexuales heterosexuales a lo largo del estudio y durante el periodo de reposo farmacológico del medicamento es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual del paciente (debe tenerse en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, no son aceptables la abstinencia periódica u ocasional, el método del calendario y el método de marcha atrás.
Las participantes femeninas no deben donar ni recuperar óvulos para su propio uso desde el momento de la inclusión y a lo largo de todo el periodo de tratamiento del estudio ni durante al menos 7 meses después de la última administración del medicamento del estudio. Deben abstenerse de amamantar durante este tiempo. Se puede considerar la preservación de los óvulos antes de la inclusión en este estudio.
Los pacientes varones no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un preservativo con espermicida desde el momento de la selección hasta 4 meses después de la última dosis de T-DXd y hasta 6 meses después para capecitabina y bevacizumab. La abstinencia completa de relaciones sexuales heterosexuales a lo largo del estudio y durante el periodo de reposo farmacológico del medicamento es un método anticonceptivo aceptable si se ajusta al estilo de vida habitual del paciente (debe tenerse en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, no son aceptables la abstinencia periódica u ocasional, el método del calendario y el método de marcha atrás. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de un paciente masculino también utilicen al menos un método anticonceptivo de alta eficacia durante este periodo, empleando los métodos recomendados por el protocolo. Además, los pacientes varones deben abstenerse de engendrar hijos o de congelar o donar esperma desde el momento de la aleatorización/inclusión, durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de T-DXd y durante 6 meses después de la última dosis de capecitabina y bevacizumab. Se debe considerar la preservación del esperma antes de la inclusión en este estudio.
Criterios de Exclusión
Haber recibido previamente cualquier tratamiento antineoplásico sistémico para el CCR en el contexto metastásico o haber participado en cualquier ensayo clínico intervencionista para el CCR en el contexto metastásico. Los pacientes pueden haber recibido fluoropirimidina previamente con o sin oxaliplatino para el CCR en el contexto adyuvante o neoadyuvante si se completó >6 meses antes de la inclusión.
Compresión de la médula espinal o metástasis clínicamente activas en el sistema nervioso central, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticoesteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Podrá incluirse en el estudio a sujetos con metástasis cerebrales clínicamente inactivas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no presentan síntomas y que no requieren tratamiento con corticoesteroides o anticonvulsivos podrán incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia cerebral completa y la inscripción en el estudio.
Haber recibido previamente tratamiento con un fármaco anti-HER2 y/o un inhibidor de la topoisomerasa I.
Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción o incapacidad para tomar medicamentos orales.
Abuso de sustancias o cualquier otra condición médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que puedan, en opinión del investigador, interferir en la participación del sujeto en el estudio clínico o en la evaluación de los resultados del estudio clínico.
Pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio (IM) en los 6 meses anteriores a la inclusión o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (ICC) (clase II a IV de la New York Heart Association). Los sujetos con niveles de troponina superiores al LSN en la selección (según lo definido por el fabricante) y sin síntomas relacionados con el miocardio deben someterse a una consulta cardiológica antes de la inclusión para descartar infarto de miocardio.
Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) >470 ms (mujeres) o >450 ms (hombres) en el ECG de 12 derivaciones de la selección.
Hipertensión arterial sintomática o hipertensión arterial no controlada, según lo determine el investigador.
Antecedentes de EPI/pneumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tener actualmente EPI/pneumonitis, o si no puede descartarse la sospecha de EPI/pneumonitis mediante imágenes durante la selección.
Cualquier trastorno autoinmune del tejido conjuntivo o inflamatorio (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.) en el que exista evidencia o sospecha de afectación pulmonar en el momento de la selección. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el CRDe de los pacientes que estén incluidos en el estudio.
Neumonectomía previa (completa).
Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART).
Toxicidades no resueltas de tratamientos antineoplásicos anteriores, definidas como toxicidad (que no sea alopecia) que aún no se ha resuelto a grado ≤1 o al valor inicial. Se puede incluir a sujetos con toxicidades crónicas y estables de grado 2 (definidas como sin empeoramiento a grado >2 durante al menos 3 meses antes de la inclusión/día 1 del ciclo 1 y controladas con el tratamiento de referencia) que el investigador considere relacionadas con el tratamiento antineoplásico anterior como neuropatía y fatiga inducidas por quimioterapia.
Pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento del estudio o a sus excipientes.
Pacientes con hipersensibilidad conocida a otros anticuerpos monoclonales.
Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o que estén planeando quedarse embarazadas. Hombres sexualmente activos que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el periodo del estudio.
Neoplasia maligna previa o concurrente en los 3 años anteriores a la inclusión en el estudio. Las excepciones son el cáncer de piel distinto de melanoma adecuadamente resecado, las enfermedades in situ tratadas de forma curativa y otros tumores sólidos que han sido tratados de forma curativa.
Presencia de cualquiera de los siguientes polimorfismos de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD), según pruebas de laboratorio locales: DPYD 2a (c.1905+1G>A); DPYD13 (c.1679 T>G); DPYD D949V (c.2846 A>T).
Antecedentes de ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable, implantación de stents cardíacos o vasculares, angioplastia o cirugía cardíaca en los 6 meses anteriores a la inclusión (día 1 del ciclo 1).
Antecedentes de un acontecimiento de sangrado significativo (por ejemplo, sangrado que requiere intervención médica) en los 6 meses anteriores a la inclusión (día 1 del ciclo 1), a menos que la causa del sangrado haya sido tratada definitivamente.
Antecedentes de perforación gastrointestinal en los 12 meses anteriores a la inclusión (día 1 del ciclo 1).
Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa ≤28 días antes de la inclusión (≤56 días para hepatectomía, toracotomía abierta o neurocirugía mayor) o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre.
Antecedentes conocidos de infección por VIH.
Infección activa, incluyendo tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C. Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la prueba mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) del ARN del VHC es negativa. Pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo del virus de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles solo si cumplen los siguientes criterios:
Resultado negativo para HBsAg (durante más de 6 meses sin tratamiento antivírico).
Resultado positivo para anticuerpos anti-HBc (IgG o Ig total).
Ausencia de cirrosis o fibrosis en imágenes o biopsias previas.
Ausencia de coinfección por VHC y sin antecedentes de coinfección por VHC.
Acceso a un experto local en VHB durante y después del estudio.
Los pacientes que cumplan todos los criterios mencionados anteriormente deben ser supervisados estrechamente para detectar la reactivación del VHB.
Administración de vacuna viva atenuada (las vacunas adenovirales de replicación deficiente y de ARNm no se consideran vacunas vivas atenuadas) en los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecán. Nota: Los pacientes, si son incluidos en el estudio, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de producto en investigación.
Cualquier afección psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado y que limite el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
Uso de cualquier medicamento no permitido (véase la Sección 7.5).
Países
España, Francia, Alemania e Italia
Centros
Andalucía
Granada – Granada – Hospital Universitario Virgen de las Nieves
Cataluña
Barcelona – Barcelona – Hospital del Mar
Comunidad de Madrid
Madrid – Madrid – Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
Comunidad Valenciana
Valencia – Valencia – Hospital Clínico Universitario de Valencia
Galicia
La Coruña – Santiago de Compostela – Hospital Clínico Universitario de Santiago
