Sotorasib combined with first-line chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma with KRAS p.G12C mutation.
Patología: Páncreas
Fase: Fase Ib
Fármacos del estudio: Sotorasib, Gemcitabina/nab-paclitaxel o mFOLFIRINOX
Población
Pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico que presentan la mutación KRAS p.G12C
Criterios de Inclusión
Disposición y capacidad para otorgar el consentimiento informado.
Hombres o mujeres de 18 años o más.
Utilizar métodos anticonceptivos efectivos o abstinencia sexual durante el tratamiento y durante 7 días más después de la última dosis de sotorasib, durante al menos 6 meses después de la última dosis de gem/nab-P o hasta 15 meses después de la última dosis de mFOLFIRINOX en mujeres en edad fértil, o 12 meses después de la última dosis de mFOLFIRINOX en varones.
Ser una mujer con capacidad de procrear que utilice un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, un método con menos de 1 % de tasa de fracaso [p. ej., esterilización, implantes hormonales, inyecciones hormonales, algunos dispositivos intrauterinos o pareja vasectomizada]).
Ser un varón que acepte usar preservativos o tener una pareja que esté usando un método anticonceptivo altamente eficaz como los descritos anteriormente.
Adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico que no ha sido tratado, confirmado patológicamente que presenta la mutación KRAS p.G12C evaluado mediante una prueba conforme con IVDR.
Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.
Estado funcional según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
Esperanza de vida >3 meses a criterio del investigador.
Función hematológica, renal y hepática adecuada, dentro de los 10 días previos a la inclusión en el estudio definida como:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10^9/l (sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad).
Hemoglobina ≥9,0 g/dl (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad).
Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/l (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad).
Aspartato aminotransferasa (AST) y ALT ≤2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) o ≤5 veces si hay metástasis hepática.
Bilirrubina sérica ≤1,5 x LSN.
Índice internacional normalizado (International normalized ratio, INR) ≤1,5 x LSN. El tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 x LSN se puede utilizar en lugar del INR en los centros cuyo laboratorio no reporte el INR.
Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault).
Capacidad para tomar medicamentos por vía oral y disposición para registrar el cumplimiento diario al producto en investigación.
Criterios de Exclusión
Pacientes con cáncer de páncreas resecable o potencialmente resecable.
Antecedentes conocidos o prueba viral positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Neuropatía sensorial periférica.
Deficiencia completa demostrada de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) en pacientes que serán tratados con mFOLFIRINOX
Mal estado nutricional (albúmina <3 g/L o pérdida de peso >10% durante las últimas 4 semanas).
Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Son elegibles los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo del virus de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg).
Los pacientes con positividad para los anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) son aptos solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
Mujeres: actualmente embarazadas, en período de lactancia o que tienen previsto amamantar durante el estudio, hasta 7 días más después de la última dosis de sotorasib y durante al menos 6 meses después de la última dosis de gem/nab-P o 15 meses después de la última dosis de mFOLFIRINOX.
Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase >II de la New York Heart Association), angina inestable o arritmia cardíaca que requiere medicación.
Tratamiento antitumoral previo para el adenocarcinoma pancreático metastásico o localmente avanzado*. Es aceptable la quimioterapia o radioterapia previa en el entorno adyuvante o neoadyuvante si se recibió >6 meses antes de la inclusión en el estudio. *Si el investigador considera urgente el inicio del tratamiento, los pacientes pueden recibir el primer mes de tratamiento de referencia (TdR) con gem/nab-P (1 ciclo) o mFOLFIRINOX (2 ciclos) durante la selección. Este primer mes de gem/nab-P o mFOLFIRINOX no es un requisito del estudio y no es parte de este estudio clínico.
Infección activa que requiere antibióticos dentro de 1 semana previa a la inclusión en el estudio.
Otras neoplasias malignas, a menos que hayan recibido tratamiento curativo sin evidencia de enfermedad durante ≥2 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente y/o carcinoma ductal in situ.
Trastorno gastrointestinal importante que produzca malabsorción significativa, necesidad de alimentación intravenosa o incapacidad para tomar medicación oral.
Antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar o evidencia de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.
Presencia de cualquier afección que, en opinión del investigador, haga que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento o pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio.
Enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar al cumplimiento de los procedimientos del protocolo o la interpretación de los resultados, o que represente un riesgo para la seguridad del paciente, en opinión del investigador.
Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos recurrentes de drenaje con una frecuencia mayor de una vez al mes. Los pacientes con catéteres PleurX o catéteres de drenaje intraperitoneal colocados pueden ser considerados para el estudio con la aprobación del Monitor Médico.
Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio.
Tratamiento previo/concomitante:
Tratamiento previo con un inhibidor de KRASG12C.
Uso de warfarina. Se pueden permitir otros anticoagulantes.
Uso de sustratos sensibles conocidos del citocromo P450 (CYP) 3A4 y sustratos de la glicoproteína P (P-gp) (con un margen terapéutico estrecho), dentro de los 14 días previos o 5 semividas del medicamento o su principal metabolito activo, lo que tenga más duración, antes del día 1 del estudio (consulte los ejemplos de sustratos sensibles y sustratos de la glicoproteína P en el Apéndice A) excepto aquellos tratamientos experimentales administrados como parte del esquema del estudio que estarán sujetos a un análisis farmacocinético específico.
Uso de inductores potentes del CYP3A4 (incluidos los suplementos a base de plantas como la hierba de San Juan) dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes del día 1 del estudio (consulte los ejemplos de inductores potentes del CYP3A4 en el Apéndice A).
Vacunas vivas atenuadas (contra la fiebre amarilla, la varicela, el herpes zóster, el sarampión, las paperas, la rubéola, la tuberculosis, el rotavirus y la gripe), en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
Tratamientos a base de brivudina en las 4 semanas previas al tratamiento con 5-fluorouracilo.
El paciente tiene sensibilidad conocida a alguno de los productos o componentes que se administrarán durante el estudio.
Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativa (con excepción de las descritas anteriormente) que, en opinión del investigador, podría representar un riesgo para la seguridad del paciente o interferir en la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.
