¿Qué es el cáncer de vías biliares?
Las vías biliares son esenciales para transportar la bilis, un líquido digestivo producido por el hígado que ayuda a digerir las grasas El cáncer de las vías biliares comprenden los tumores malignos originados en cualquier punto de su trayecto incluyendo la vesícula biliar (carcinoma de vesícula biliar), las propias vías biliares (colangiocarcinoma), y la desembocadura de éstas en el tubo digestivo en una estructura llamada ampolla de Váter (Carcinoma de ampolla de Vater, también conocido como ampuloma maligno).
El colangiocarcinoma se clasifica a su vez según la localización del tumor en intrahepático (conductos dentro del hígado) o extrahepático (fuera del hígado). A su vez, el colangiocarcinoma extrahepático se subdivide en perihilar, cuando está situado en torno a la bifurcación de los dos conductos hepáticos comunes en el llamado “hilio” hepático, y en distal, situado ya entre la desembocadura del conducto cístico y la ampolla de Váter.
La bilis es un líquido amarillo que se produce en el hígado y que de allí viaja al tubo digestivo a través de las vías biliares. La vesícula biliar, situada a mitad de camino a modo de estación de paso, sirve para almacenarla. La función principal de la bilis al llegar al tubo digestivo es ayudar a digerir las grasas de los alimentos. Esto lo hará en colaboración con el líquido pancreático proveniente del páncreas. En la bilis también van productos de desecho de los que el hígado quiere deshacerse y que se eliminarán por las heces (de hecho, estos pigmentos son los que le dan el color marrón típico). Por eso cuando la vía se obstruye, la bilis pasa a la sangre y el paciente se pone amarillo (ictericia).
Epidemiología
El cáncer del tracto biliar se considera una enfermedad “rara” (2-3% de todos los casos oncológicos Sin embargo, los datos epidemiológicos presentan limitaciones por la poca frecuencia del tumor y la dificultad en hacer un diagnóstico precoz. El diagnóstico no siempre es claro por imagen o por biopsia, y en el pasado se confundían con frecuencia. El diagnóstico es complicado y puede haber diagnósticos erróneos por otros tipos de cáncer. Los datos más recientes apuntan a que la incidencia, sobre todo del colangiocarcinoma intrahepático, está en ascenso.
El cáncer de la vía biliar es algo más frecuente en hombres, aunque el cáncer de vesícula biliar se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres. Suele aparecer sobre todo en personas de entre 60 y 70 años, aunque puede darse a otras edades. En España no se han observado grandes diferencias según la zona geográfica. Sin embargo, en algunos países del mundo, como Tailandia o Perú, este tipo de cáncer es más común, probablemente debido a factores ambientales, infecciones o hábitos propios de esas regiones.
Factores de riesgo y Prevención
Existen varios factores de riesgo conocidos, que además varían dependiendo del tumor para cada subtipo anatómico de los mencionados previamente. Salvo una enfermedad rara llamada “Colangitis eslerosante primaria” en la que el riesgo es francamente elevado, el resto de factores de riesgo tienen una asociación mucho menos potente y suele ser difícil el establecer una causa concreta. En el caso de la vesícula biliar o en el colangiocarcinoma extrahepático, la presencia de piedras o “litiasis” con sus correspondientes cuadros inflamatorios tipo colecistitis o colangitis (cólicos biliares), es una de las causas más comunes. Por otro lado, el sobrepeso y obesidad es capaz de generar el llamado “hígado graso” o esteatohepatitis no alcohólica, y podría ser la causa principal del ascenso del colangiocarcinoma intrahepático. En otras regiones geográficas, como Asia, las infecciones por parásitos son también un factor de riesgo conocido.
Existen además algunos síndromes hereditarios poco frecuentes que aumentan el riesgo de desarrollar distintos tipos de cáncer. En algunos de ellos, como los relacionados con mutaciones en genes como BRCA, el cáncer de la vía biliar puede ser algo más frecuente que en la población general, aunque el riesgo es mucho menor que para otros tumores.
Se han descritos síndromes de predisposición hereditaria a cáncer, relacionado con mutación genéticas heredadas, que aumentan el riesgo de determinados tumores. El ejemplo más típico en el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, asociado a mutaciones en el gen BRCA, entre otros. En algunos de estos síndromes, el cáncer del tracto biliar presenta más riesgo que en la población general, aunque generalmente mucho menor que otros tumores como por ejemplo cáncer de mama en el síndrome recién enunciado.
Hoy en día no existen herramientas de cribado o de prevención que permitan diagnosticar de forma precoz el cáncer de las vías biliares en personas sanas.
Diagnóstico y estadificación
El diagnóstico es a menudo en fase avanzada porque los primeros síntomas suelen ser muy inespecíficos, tales como molestias abdominales o falta de apetito. Por otro lado, algunos síntomas varían en función de la localización anatómica. Por ejemplo, en cáncer de vesícula biliar es frecuente tener cólicos biliares o colecistitis de repetición, y a menudo es en la cirugía de la vesícula cuando aparece “por sorpresa” el carcinoma. En el caso del colangiocarcinoma extrahepático (perihilar y distal), debido a que provocan una obstrucción a la salida del flujo de la bilis, es frecuente que los pacientes acuden por verse amarillos (ictericia), por picor (prurito) o por cambio de color de orina (tipo “coca-cola” o coluria) y heces (muy claras, hipocolia). El colangiocarcinoma intrahepático da síntomas más inespecíficos como dolor abdominal, sudoración nocturna o pérdida de peso.
Las pruebas utilizadas para llegar al diagnóstico suelen ser de imagen y analíticas. Inicialmente se usa la ecografía para observar si hay alguna anormalidad en la vía biliar. La prueba de elección para el diagnóstico de los tumores de vía biliar es el TAC toracoabdominal, que proporcionará información sobre el estadío del tumor, su ubicación, la posibilidad de que el paciente sea candidato a cirugía (según la extensión del tumor y si afecta a órganos cercanos o vasos sanguíneos), y si existen o no metástasis a distancia.). Siempre que el paciente no vaya a ser directamente operado (en ese caso, se analiza la propia pieza de la cirugía), se requiere una confirmación histológica de malignidad (una muestra de tejido en la que se confirme la presencia de células malignas). La manera de obtenerla va a depender nuevamente de la localización anatómica. Si bien para el colangiocarcinoma intrahepático tiende a obtenerse una biopsia guiada por imagen (TAC o ecografía abdominal), en el caso del colangiocarcinoma extrahepático suele requerirse una punción guiada por ecoendoscopia o la toma de muestras por vía CPRE (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica), esta última aprovechando que se emplea para desobstruir la vía biliar por medio de la colocación de catéteres o prótesis (“stents”) biliares.
Respecto a las pruebas analíticas, además de un hemograma y bioquímica completa que incluya un perfil hepático y renal, se recomienda el empleo de un marcador tumoral llamado Ca 19.9; aunque no es muy específico, su elevación apoya el diagnóstico. Además, su evolución (subida o bajada) puede servir junto a la imagen para valorar cómo está respondiendo la enfermedad al tratamiento pautado.
Criterios de estadificación
La estadificación, es decir, el grado de extensión del cáncer biliar, nos lo van a marcaa través de una biopsia. La obtención de una biopsia no siempre es sencilla y depende de la localización anatómica en el caso de que el tumor haya sido resecado extirpado. En caso contrario (cáncer avanzado), serán las pruebas de imagen, fundamentalmente un TAC toracoabdomino-pélvico, que en caso de colangiocarcinoma intrahepático ha de ser bifásico, es decir que se hacen dos pases. En ocasiones puede ser necesario servirse de otras pruebas tales como la Resonancia hepática y/o el PET para definir mejor la extensión del tumor.
Relevancia pronóstica de la estadificación y su papel en la planificación terapéutica.
El clásico sistema TNM que estadifica los tumores según el tamaño/invasión local (T), afectación ganglionar loco regional (N) y afectación metastásica a distancia (M) es el usado en pacientes operados. Cuando no es posible la cirugía (enfermedad avanzada), podemos dividir a los pacientes en localmente avanzados (irresecables, pero no metastásicos) o metastásicos. Aunque el pronóstico es peor en los metastásicos, el objetivo y tipo de tratamiento (paliativo) no varía.
Tratamiento
Principales modalidades terapéuticas
Los dos ejes del tratamiento en el carcinoma del tracto biliar son la cirugía y el tratamiento sistémico, este último, en forma de quimioterapia, inmunoterapia o terapias dirigidas.
El objetivo del tratamiento, en caso de enfermedad resecable, será curativo; sin embargo, cuando la enfermedad recae o se diagnostica ya en fase avanzada, el objetivo será paliativo, buscando aumentar la supervivencia del paciente con una razonable calidad de vida.
Dependiendo del tipo de cáncer, estadiaje y condiciones del paciente, se pueden seguir diferentes estrategias como cirugía, quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia).Cuando la enfermedad se diagnostique en un estadio resecable, el tratamiento pasa por una cirugía radical y potencialmente curativa seguido de un tratamiento complementario con quimioterapia oral llamada capecitabina (quimioterapia adyuvante).
En caso contrario (enfermedad avanzada), el tratamiento consiste en administrar una primera línea de tratamiento a base de combinar quimioterapia (dos fármacos llamados cisplatino y gemcitabina) e inmunoterapia (durvalumab o pembrolizumab). Si la enfermedad progresa plantearemos un tratamiento de segunda línea. En este caso el estándar, salvo que se detecte una alteración molecular (genética) en el tumor que tenga un tratamiento dirigido, es la quimioterapia de segunda línea según el esquema FOLFOX (combina 5-fluorouraciloy oxaliplatino).
Cuando se conoce que el tumor presenta alteraciones accionables como por ejemplo mutación de IDH1, reordenamiento de FGFR2 o sobreexpresión de HER2, para este tipo de mutaciones existen fármacos aprobadosivosidenib en el caso de IDH1, pemigatinib o futibatinib en el caso de FGFR2, y zanidatamab o Trastuzumab-Deruxtecan el caso de HER2). Pueden hallarse otras alteraciones moleculares, más raras, pero para las que también puede haber tratamiento dirigidos aprobados de forma general para todos los cánceres que tengan esa alteración, no sólo específicamente para cáncer biliar (se conocen como aprobaciones agnósticas de tumor).
Factores que condicionan la elección terapéutica (estadio, características moleculares, estado general del paciente).
Para poder plantear un tratamiento al paciente es fundamental definir el estadio (resecable o avanzado) ya que de ello va a depender el objetivo terapéutico y el tratamiento como tal.
Los criterios de resecabilidad y la complejidad intrínseca de estos tumores que a menudo debutan con problemas obstructivos de la vía biliar que requieren de drenajes endoscópicos o radioguiados, hacen que su presentación en un comité multidisciplinar que asegure la presencia de cirujanos hepatobiliopancreáticos o radiólogos experimentados, entre otros, sea fundamental para tomar una decisión adecuada.
Por otro lado, es fundamental valorar el estado general del paciente y sus comorbilidades ya que de ello depende no sólo el pronóstico sino la posibilidad de tolerar o no determinados tratamientos. Las alteraciones moleculares específicas que pueda tener el tumor en caso de que tengan una terapia farmacológica dirigida se tienen en cuenta a partir de la segunda línea terapéutica, que es donde tienen indicación.
Pronóstico y Seguimiento
El seguimiento permite detectar cambios a tiempo, controlar síntomas y acompañar al paciente a lo largo de la enfermedad Los parámetros pronósticos más relevantes globalmente en el cáncer del tracto biliar son el estadio de la enfermedad y el estado general del paciente. Existen parámetros analíticos como el mencionado marcador tumoral (Ca 19.9), los niveles de albúmina plasmática o el cociente neutrófilos/linfocitos (NLR) que también ayudan a definir el pronóstico.
Estructura general del seguimiento clínico y radiológico tras el tratamiento.
Objetivos del seguimiento (detección de recidiva, control de efectos tardíos, vigilancia de segundas neoplasias).
El seguimiento clínico y radiológico del paciente lo podemos clasificar en dos tipos. Cuando un paciente ha sido resecado de su tumor y ya ha concluido su tratamiento de quimioterapia adyuvante en cuyo caso hablamos de revisiones. Éstas suelen incluir una valoración clínica en consultas, una prueba de imagen tipo TAC y una analítica de sangre completa (incluyendo Ca 19,9). La frecuencia de estas pruebas suele ser más estrecha en los primeros dos años (cada 3-4 meses) y después se van espaciandoa cada 6-12 meses. Algunos clínicos consideran altar al paciente si transcurridos 5 años no se ha dado una recidiva.
El otro escenario es el estadio avanzado. En ese caso la frecuencia de las visitas va a estar marcada por la dosis (intravenoso u oral) y el esquema de administración del tratamiento (semanal, quincenal, trisemanal…) así como las necesidades del paciente en función de la tolerancia o sintomatología. Dada la naturaleza paliativa del tratamiento, éste suele mantenerse indefinidamente mientras la enfermedad tumoral esté controlada y la tolerancia sea razonable. La eficacia del tratamiento se va a medir en base al estado clínico del paciente (mejoría del dolor, apetito, cansancio…) y a la evolución radiológica medida por TAC.
En caso de que la enfermedad progrese o empeore (aparezcan lesiones nuevas o aumenten las que ya había) se plantea utilizar otra línea terapéutica siempre que el estado clínico lo permite y existe un grado de beneficio / riesgo suficiente. En caso de que haya una progresión a dos líneas de quimioterapia, no exista terapia dirigida o el estado general del paciente se haya deteriorado hasta el punto de que no toleraría el tratamiento se opta por interrumpir el tratamiento activo (antitumoral) y priorizar los cuidados de soporte (paliativos) priorizando la calidad de vida y dignidad del paciente en esa fase de la enfermedad.
Investigación y Ensayos Clínicos
El carcinoma del tracto biliar es uno de los tumores sólidos en los que más se han encontrado posibles dianas accionables, esto es, alteraciones moleculares específicas del tumor del paciente, sobe las que existen terapias dirigidas para bloquearlas. Algunas de ellas, como las mencionadas en IDH1, FGFR2 y HER2 ya tiene su tratamiento específico aprobado (o en vías de aprobación). Además, para éstas y para otras que pueden aun no tener un fármaco aprobado, siempre ha de buscarse la posibilidad de incluir al paciente en protocolos de investigación (ensayos clínicos).
Para poder saber si el tumor del paciente tiene o no algunas de estas alteraciones, es fundamental realizar un diagnóstico molecular. Hoy en día debe emplearse un estudio llamado NGS, del inglés, secuenciación de próxima generación, que permiten realizar un panel genético muy amplio a partir de una pequeña muestra de tumor. En ocasiones, si la muestra tumoral no es suficiente, puede plantearse hacer lo mismo, pero sobre una muestra de sangre del paciente llamada biopsia líquida que va a buscar material genético tumoral en sangre sobre el que hacer el mismo estudio que haría sobre el tejido. Ha de recordarse que para la alteración específicamente llamada HER2 (sobreexpresión) la prueba a emplear no es NGS sino una más clásica y accesible llamada tinción por inmunohistoquímica.
Recursos y referencias
Las principales guías empleadas por los oncólogos son las de las sociedades científicas europea (ESMO) y española (SEOM-TTD-GEMCAD).
Además, existe una asociación de pacientes de reciente creación llamada ATUVIBI (Asociación de pacientes con Tumores de Vía Biliar) que presta recursos educativos y de acompañamiento a pacientes y familiares.
- Autores:
Dr. Jorge Adeva del Hospital 12 de Octubre. Madrid.
Dr. Roberto Pazo del Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
- Colaboradores:
Dra. Lucía Gómez del Hospital General Universitario Dr. Balmis. Alicante.
Texto revisado por representantes de pacientes